配资门户网站平台乳腺癌细胞可于早期播散至肺部

呼吸道病毒感染事件（如或新冠病毒）在全球范围内频繁发生，这类病毒可在肺部引发剧烈的局部与系统性炎症反应，尤其以白细胞介素-6（IL-6）和干扰素等细胞因子水平显著升高为特征。

已有研究提示，这些炎症因子及其相关免疫通路可能通过重塑肺部微环境，进而影响细胞的生物学行为。

然而，呼吸道病毒感染是否可能成为诱发休眠细胞转移复发的“激活事件”，目前尚缺乏直接证据。

2025年7月30日，来自美国科罗拉多大学的研究人员在Nature在线发表了题为“Respiratory viral infections awaken metastatic breast cancer cells in lungs”的研究型论文，该研究采用小鼠模型和大规模人群数据，首次揭示了流感病毒及SARS-CoV-2感染可在短时间内促使乳腺癌播散性癌细胞（DCCs）由静息状态转变为增殖状态。

研究进一步结合英国生物样本库和Flatiron Health分析，证实新冠病毒感染显著提高癌症幸存者的肿瘤相关死亡风险及肺部转移发生率。

流感病毒感染唤醒DCCs

研究人员使用经典 MMTV-Her2 小鼠模型。在该模型中，乳腺癌细胞可于早期播散至肺部，以休眠状态维持长达一年。研究向小鼠接种亚致死剂量的甲型流感病毒（IAV），发现感染后肺中 HER2+DCCs 数量在第 3–15 天显著扩增 100–1,000 倍，并持续至感染后第 60 天甚至 9 个月，提示病毒感染可打破 DCC 的休眠状态，诱发转移。

该现象在其他乳腺癌模型中也得到了验证，包括 C57BL/6J 背景的 MMTV-Her2 小鼠、休眠期更短的 MMTV-PyMT 小鼠，以及植入 EO771 乳腺癌细胞的 C57BL/6 小鼠模型。所有模型在流感感染后均出现肺部肿瘤负担增加。

图1.甲型流感病毒感染会增加肺部的DCC

进一步实验表明，HER2+DCCs 的扩增并非源自新播散的癌细胞，而是源于局部原有休眠细胞被激活。这项研究首次系统性证实，流感病毒感染可在多个乳腺癌动物模型中诱发肺部 DCCs 的“唤醒”，加速其向转移性病灶发展，为理解病毒感染与肿瘤转移之间的联系提供了新视角。

IAV感染诱导DCC表型转变

为进一步确认流感病毒诱导肺部乳腺癌播散细胞（DCCs）“觉醒”的机制，研究者观察了HER2+细胞的增殖情况。结果显示，从感染第3天（dpi）起，HER2+细胞中表达增殖标志物Ki67的比例显著上升，并在第9天达到峰值，证实IAV感染可促使DCC进入活跃增殖状态。

在表型转变方面，未感染肺组织中HER2+ DCCs大多为间充质状态（vimentin+、EpCAM-），感染后出现表型改变：第9天时vimentin表达显著下降，第3天起EpCAM表达上升，此后形成了既表达间充质又表达上皮标志的混合型细胞群，这一状态可能促进其“觉醒”及转移发展。

RNA测序分析显示，感染后HER2+DCCs激活多条炎症信号通路。此外，DCCs中基质重塑及血管生成相关基因（如胶原蛋白、Lox家族、MMPs、VEGF家族等）均上调，提示局部基质变化和新生血管形成或参与DCC激活维持。

图2.甲型流感病毒感染促进休眠DCC增殖和表型改变

值得注意的是，感染后DCCs同时上调多种间充质（如Cdh2、Fn1）和上皮标志（如Cdh1、Krt19）基因，形成前所未见的“混合增殖状态”。Zfp281表达的升高进一步表明病毒感染绕过了其维持休眠的功能。此外，免疫逃逸相关基因变化（PD-L1上调，B2m下调）可能帮助激活的DCCs规避免疫清除。

IAV诱导的DCC唤醒需要IL-6

研究表明，炎性因子如 IL-6 是乳腺癌细胞恶性进展和转移的关键驱动因子。流感病毒（IAV）感染肺上皮细胞大量产生 IL-6。为了验证 IL-6 在休眠癌细胞激活中的作用，研究者将 MMTV-Her2 小鼠与 Il6 基因敲除小鼠杂交。结果显示，感染 IAV 后，IL-6-KO 小鼠肺中 HER2+癌细胞数量及其增殖标志物 Ki67 显著下降，提示休眠状态得以维持。此外，无论是在 PyMT 模型还是 EO771 细胞模型中，IL-6 缺失都能抑制肺部微转移灶的形成。

图3. IL-6有助于唤醒休眠的DCC和增殖

组织染色发现，Il6-KO 小鼠肺中的 HER2+细胞依旧保留间质表型（vimentin+，EpCAM−）。体外乳腺类器官实验亦证实，外源 IL-6 可显著促进 HER2+和 EO771 肿瘤细胞增殖。

综上，研究明确指出：流感病毒感染引发的 IL-6 炎性反应，是促使肺部休眠乳腺癌细胞“觉醒”的重要机制。

CD4+T细胞维持IAV唤醒的DCCs

在MMTV-Her2小鼠中，感染流感病毒后肺泡灌洗液中IL-6水平在15 dpi显著下降，提示肿瘤休眠细胞（DCCs）的持续存在可能依赖其他机制。感染早期（3 dpi）中性粒细胞被招募，随后（9 dpi起）CD4+、CD8+ T细胞及B细胞逐渐积累，并形成以CD4+和B细胞为主的支气管相关淋巴组织（iBALT），该结构可长期存在。

DCCs多位于富集CD4+细胞区域，而CD4+细胞缺失区域缺乏HER2+癌细胞。此外，IAV感染后iBALT中胶原沉积增加，可能通过限制T细胞浸润抑制免疫清除。

图4. CD4+细胞对于维持IAV感染后的HER2+DCC的扩增是必须的

功能研究发现，CD4+细胞在感染中后期维持DCCs存活起关键作用。CD4+细胞的缺失伴随CD8+细胞增多，提示其可能通过抑制CD8+细胞募集来保护DCCs。

单细胞转录组分析显示，感染后CD4+细胞表现出效应功能和代谢活性受损，CD8+细胞也呈现记忆化趋势、杀伤功能减弱。巨噬细胞和T细胞的干扰素通路及氧化磷酸化被抑制，巨噬细胞极化偏向免疫抑制型M2。清除CD4+细胞后，CD8+细胞的IL-2/STAT5、mTORC1及干扰素信号显著增强，线粒体功能恢复，并表现出更强的IFN-γ分泌和肿瘤杀伤能力。

综上，CD4+细胞在病毒感染后通过抑制CD8+细胞功能，间接促进肿瘤休眠细胞存活。

SARS-CoV-2感染唤醒DCC

为了确定SARS-CoV-2感染肺部是否能够促进休眠肿瘤细胞（DCCs）的再觉醒，我们使用了小鼠适应性SARS-CoV-2病毒株MA10（通过刺突蛋白基因改造后在小鼠中多代传代获得），与流感病毒（IAV）感染类似，MA10感染诱导肺部产生高水平的IL-6和IFNα，BALF中也检测到较低水平的IFNβ、IFNγ和IL-1β。

值得注意的是，感染MMTV-Her2小鼠的MA10病毒在28 dpi时显著增加了HER2+细胞数量。早期时间点（3和9 dpi）分析显示，MA10感染后HER2+细胞及其增殖标志Ki67+ HER2+细胞数量逐步增加，同时EpCAM阳性细胞短暂增加，波形蛋白（vimentin）阳性细胞减少，这些变化与IAV感染后的表现一致。

图5. MA10 SARS-CoV-2感染后MMTV-Her2小鼠肺组织中HER2⁺细胞数量及其增殖活性的变化

作者进一步证明，这些HER2+ DCC的增殖、扩张和表型转变依赖于IL-6，因为在Il6基因敲除的MMTV-Her2小鼠中，MA10诱导的相关变化显著减弱，但病毒复制水平无明显差异。

COVID-19与癌症进展有关

COVID-19大流行为研究肺部病毒感染对癌症进展影响提供了独特机会。作者首先分析了英国生物库数据，截至2022年12月31日，包含4,837名2015年前确诊癌症（推测处于缓解期）的参与者中，共发生413例死亡（阴性298例，阳性115例）。排除120例COVID-19直接导致的死亡后，SARS-CoV-2阳性仍显著增加死亡风险。以128例癌症相关死亡为终点，阳性组癌症死亡风险几乎增加一倍。